As Quattrocento gekenmerk is deur 'n aantal artistieke sentrums, waaraan die Florentynse "groot werkswinkel" gestaan het, het Rome in die volgende eeu die belangrikste sentrum geword. Terselfdertyd ontwikkel daar nog 'n kunssentrum wat in die toekoms baie invloedryk sal word: Venesië.
Maar gedurende die eerste twintig jaar van die Cinquecento was Florence steeds die hoofstad van die kunste. Daar werk Raphael, wat die werk van Leonardo, Michelangelo en Fra Bartolommeo kom bestudeer, sowel as om die fynhede van anatomie, die tegniek van ligte en sentimentele uitdrukking te begryp. Tydens sy verblyf in Florence het hy talle Madonnas geskilder, waaronder 'n pragtige tuinier vol sagtheid. In 1508 word hy deur pous Julius II na Rome ontbied en ontvang 'n opdrag om die persoonlike pouskamers (strofes) van die Vatikaanpaleis te verf, wat die begin was van sy intensiewe werk in die diens van die Heilige Stoel.
Benewens hierdie werke, vir die uitvoering waarvan hy sy eie werkswinkel skep, is die kunstenaar besig met skilderkuns, veral skryf hy St. Michael, in opdrag van Lorenzo Medici as 'n geskenk aan Francis I. Vandag maak hierdie skildery deel uit van die Louvre-versameling, asook 'n ander - 'n klein - St. Michael en St. George, waarskynlik geskryf vir die hertog van Montefeltre.
Raphael se kwaste behoort boonop tot verskeie opvallend ware portrette, byvoorbeeld die portret van Baldassare Castiglione. Vir drie eeue was Raphael se werk baie gewild, ook in Frankryk. Die skepping van die legende rondom sy naam is gedeeltelik vergemaklik deur die skielike dood van die meester op die ouderdom van sewe en dertig.
